Te mooi om waar te zijn. Dat was de eerste gedachte die in me opkwam toen ik de mail las. ‘De pil en bloedafwijkingen’ stond er in de onderwerpregel.
Mijn anticonceptie-opiniestuk in de Volkskrant van vorige week donderdag was niet zonder reactie gebleven. In dat stuk riep ik op tot het genetisch testen van pilslikkende vrouwen op stollingsafwijkingen die het risico op trombose verhogen. Ik wist dat daar haken en ogen aan zitten. Niet alle trombosegevallen hangen samen met genetische oorzaken en je zou zo’n 8000 vrouwen moeten testen om één geval van trombose te moeten voorkomen. Dat is duur.
Ik begon opnieuw te lezen. Het bericht kwam van een emeritus-hoogleraar van de Universiteit van Maastricht, Coen Hemker. Deze man, inmiddels 78, heeft zijn levenswerk gemaakt van een andere test, die niet naar DNA kijkt maar de daadwerkelijke bloedstolling analyseert. Dit is het onderliggende idee: de bloedstolling vindt plaats via een ingewikkelde cascade van opeenvolgende reacties. Die reacties versterken en remmen elkaar. Bij iedereen functioneert de bloedstolling net een beetje anders, waardoor de ene persoon een krachtiger stolling heeft dan de ander. Een krachtige stolling is handig wanneer je wondjes hebt, maar vervelend wanneer zo’n stollingsproces in een van je bloedvaten optreedt. Dan kan je een trombosebeen, of erger, een longembolie of een beroerte krijgen.
Nu is de kans hierop binnen de gezonde populatie niet zo groot. Leeftijd is dan de belangrijkste risicofactor. Maar er zijn ook genetische afwijkingen die de stolling krachtiger maken. De bekendste is factor V Leiden, die ervoor zorgt dat de stollingscascade minder gedempt wordt. Deze afwijking komt bij vijf procent van de blanke westerse bevolking voor. Factor V Leiden verhoogt de kans op trombose met factor 8. Dat lijkt veel, maar op zich valt het mee omdat het absolute risico op trombose met dodelijke afloop 1 op 160.000 is. Er zijn meer van die factoren. Een aantal daarvan verhogen de kans ongeveer evenveel als factor V Leiden en een paar heel zeldzame verhogen de kans veel sterker. Dat risico kan ook toenemen wanneer iemand het gen voor een van deze factoren van beide ouders geërfd heeft, of door een combinatie van verschillende van deze factoren.
Al in de jaren negentig bleek dat derde generatie anticonceptiepillen ook de kans op trombose verhogen. Ze doen ongeveer hetzelfde als factor V Leiden: ze zorgen dat de stolling iets minder goed geremd wordt. Ook werd duidelijk dat factor V Leiden en deze anticonceptiepil elkaar effect versterken. Nu hoeft dat niet meteen tot levensbedreigende situaties te leiden. Gemiddeld genomen heeft een vrouw met factor V Leiden én de anticonceptiepil een kans van ongeveer 30 op 10.000 om trombose te krijgen, mildere varianten zoals een trombosebeen meegerekend. Wie in de auto stapt en zich in druk verkeer begeeft heeft meer kans op ongelukken.
Diane 35
Hier is allemaal niets nieuws aan. Wie zijn bijsluiter er op naslaat leest dat de pil trombose kan veroorzaken en dat mensen met stollingsafwijkingen wordt afgeraden deze vorm van anticonceptie te nemen. Waarom is er dan zoveel onrust ontstaan? Allereerst is er de Diane 35 pil, die een geval apart vormt. De werking van Diane 35 lijkt veel op die van derde generatie anticonceptiepillen en zo ook de kans op trombose, Maar deze pil is alleen goedgekeurd voor de kortstondige behandeling van acne. In de praktijk is ie veel voorgeschreven aan meiden en vrouwen die er vervolgens jarenlang mee doorgingen omdat het ook werkte als anticonceptiemiddel. Nu is gebleken dat deze pil bij zowel jonge als oude gebruikers slachtoffers maakte, mogelijk meer dan op basis van bestaande statistieken verwacht mag worden.
Maar er is meer. Neem bijvoorbeeld Ilse van Kuijck, de vrouw die ik opvoerde in mijn Volkskrantartikel. Zij kreeg een herseninfarct. Achteraf bleek dat ze twee genetische afwijkingen had, die samen met haar derde generatie pil tot een ernstig verstoorde stollingsreactie leidde. Had dat voorkomen kunnen worden? Als ze had geweten van die stollingsafwijkingen wel, dan was ze waarschijnlijk gestopt met de derdegeneratiepil die het zetje in de verkeerde richting gaf. Maar goed, we hadden al geconcludeerd dat genetisch testen weinig oplevert.
Enter de test van professor Hemker. Die test heeft een vergelijkbaar doel, maar werkt totaal anders dan een genetische test. Hij werkt op basis van een paar druppels bloed. Officieel heet het de trombinegeneratietest, ontdekte ik koortsachtige scrollend door met haastige spoed opgesnorde wetenschappelijke artikelen. Hemker en consorten ontdekten in de jaren negentig dat in de hierboven beschreven stollingscascade één molecuul een centrale rol speelt: trombine. Ontstaat er in de tien minuten nadat de stollingsreactie gestart is véél trombine, dan is de stolling sterk, ontstaat er weinig trombine, dan is de stolling zwak. Voeg je nog een stofje toe, dan kun je het functioneren van de stollingscascade meten. Deze test werd sindsdien in Maastricht verbeterd en uitgebreid onderzocht. In de wetenschappelijke literatuur is ie uitgebreid beschreven.
Ik bel Hemker en hoor zijn verhaal aan. Deze test kan niet één op één voorspellen wie er trombose gaat krijgen – daarvoor spelen er te veel andere factoren mee – maar wel de tienduizend vrouwen opsporen die zestien keer meer kans hebben op trombose dan de rest. Bovendien is er, aldus Hemker, een relatie tussen de testuitslag en de kans op trombose – hoe hoger de uitslag, hoe groter de kans op toekomstige stolsels.
Deze test is een stuk goedkoper dan genetisch onderzoek. Een belangrijk voordeel is dat deze ook stollingsafwijkingen zonder bekende genetische oorzaak zichtbaar maakt. Sinds zijn emeritaat in 1999 heeft Hemker binnen een spinoffbedrijfje, Synapse BV, verder gewerkt aan de test. Een paar jaar geleden werd het overgenomen door een Franse firma, Diagnostica Stago. In meer dan duizend onderzoekslabs wordt de trombinegeneratietest al toegepast, volgens Hemker is ie nu klaar voor de klinische praktijk, bijvoorbeeld om pilslikkers te screenen. Aan een compact apparaatje wordt hard gewerkt.
Ik stuur een mail naar een andere expert, hoogleraar klinische epidemiologie in Leiden, Frits Rosendaal. Hij kent de test goed, gebruikt hem in onderzoek al sinds 1997 en werkt nauw samen met de Maastrichtenaren, maar is er niet zo bij betrokken als Hemker. Bovendien heeft hij vanuit zijn expertise meer kijk op het klinische nut van de test. Zou het een verschil maken als alle vrouwen deze test laten doen? Of risicogroepen?
Ondertussen bel ik de wetenschapsredactie van NRC Handelsblad, waar ik regelmatig voor schrijf. De medisch redacteur van dienst luistert naar wat ik te zeggen heb. Even later mailt hij me terug:
“Zou zo’n stollingstest inderdaad een betrouwbaar beeld geven van welke vrouwen gevoelig zijn, vragen wij ons hier af? Is de test goed genoeg om die 1 op 160.000 eruit te pikken die het risico loopt te overlijden door de pil? Je zou het Coen Hemker kunnen vragen en dan ook epidemioloog Frits Rosendaal om commentaar moeten vragen. Aan de hand van je bevindingen moeten we dan bekijken of er nieuws in zit.”
Dilemma van de epidemiologie
Terechte vragen. Die avond krijg ik professor Rosendaal te pakken. Hij is zeker niet skeptisch of negatief over de test, maar hij heeft zijn bedenkingen. “Wij pleiten ervoor deze test te gebruiken in onderzoek. Het is niet duidelijk wat de meerwaarde is in een individueel geval.” Waar Hemker de test ziet als een middel om vrouwen te testen, ziet Rosendaal voorlopig alleen een rol om pillen te testen. Dat is het dilemma van de epidemiologie: het draait altijd om kansen en risico’s, nooit om absolute getallen. Maar is dat voldoende om een test niet te gebruiken? Rosendaal zou mogelijk wel iets zien in de test als middel om alle vrouwen met een verhoogd risico vanwege een heftiger stolling uit te sluiten. “Dan zou je de test heel gevoelig moeten afstellen, zodat er niemand gemist wordt. Maar dat zou ook betekenen dat je veel vrouwen voor wie de kans op complicaties nog steeds heel laag is onnodig ongerust maakt.”
Maar kan zo’n test niet juist fungeren als geruststelling voor vrouwen die bang zijn dat ze een afwijkende stolling hebben? “Dat zou kunnen, zegt Rosendaal. “Maar vergeet niet dat de pil en stollingsafwijkingen niet de enige oorzaken van trombose zijn. Roken, overgewicht, vaatafwijkingen, en vooral leeftijd spelen ook een belangrijke rol.” Rosendaal raadde me aan als aanvulling op het gesprek met Hemker nog even contact op te nemen met Jan Rosing, zijn opvolger in het Maastrichtse UMC, die veel aan de test gewerkt heeft maar er niet zoals Hemker zijn levenswerk van heeft gemaakt om die naar de kliniek te brengen.
Ik besluit eerst mijn bevindingen voorzichtig geformuleerd voor aan de NRC-redactie voor te leggen. Hun antwoord is begrijpelijk, maar teleurstellend: “Wij zijn net als Rosendaal niet overtuigd van het nut van de stollingstest, omdat hij niet precies genoeg is. Er zullen mensen zijn die op basis van die test zullen besluiten geen diane te nemen, maar er zullen ook vrouwen zijn die gerustgesteld door de test dat juist wel doen en toch trombose krijgen! Een test met zo’n wisselvallige uitkomst zal nooit algemeen ingevoerd worden. Op basis daarvan denken we dat een stuk in de krant over deze test niet nuttig is.”
Omdat ik inmiddels al een afspraak met Rosing heb staan, besluit ik die wel gewoon te bellen. Nu ik toch bezig ben, wil ik deze zaak ook echt goed uitzoeken. Het was Rosing die destijds ontdekte dat de pil eenzelfde effect heeft op de bloedstolling als factor V Leiden, op basis van een experimentele versie van deze test. Toch spreekt hij in voorzichtige bewoordingen over de test. “Verschillende studies laten inderdaad een verband zien tussen de testuitslag en trombose. Maar of dat klinische waarde heeft, is niet aan mij, als biochemicus. Daarvoor zou je een clinicus moeten raadplegen.” Hij raadt me aan om Saskia Middeldorp te benaderen, Zij is arts en trombosedeskundige in het AMC in Amsterdam.
Slechte pillen
Ik leg Middendorp per email mijn vragen voor: zou zo’n test klinische waarde hebben? Zou het een manier kunnen zijn om vrouwen uitsluitsel te geven over mogelijke verhoogde risico’s? Haar antwoord is helder:
“De trombinegeneratietest die door Prof Hemker is opgezet meet inderdaad heel erg gevoelig en meet haarfijn de verschillen van nadelige effecten tussen pillen van de 2e generatie, en de “slechte” pillen van 3e/4e generatie inclusief de Diane pil. Het probleem is dat dit op groepsniveau heel goed werkt en daarmee een belangrijke ondersteuning zijn van de epidemiologische gegevens. Er zijn ook sterke aanwijzingen dat sommige vrouwen sterker reageren op de nadelige antistollingseffecten van de pil. Maar een individu heeft er niets aan. Het risico voor een individu is altijd erg klein. Maar voor de vrouw die trombose krijgt is het ineens 100%. Zo’n test zal op individueel niveau niet het verschil maken tussen een kans van minder dan 1 op de 1000 naar 10% (of hoger). Dan moet je eerder denken in de orde grootte van 1 of 2% per gebruiksjaar.
Een rekenvoorbeeldje
20jarige vrouw, zonder pil, zonder “verhoogde gevoeligheid”: risico op trombose circa 1/10.000
zelfde vrouw, met 2e generatie pil: risico ca 4/10.000
zelfde vrouw, met Diane pil: risico ca 8/10.000
Nu dezelfde vrouw maar met verhoogde gevoeligheid. Dit zal het risico ongeveer 4x verhogen. Dus dan ga je uit van basis van 4/10.000, met 2e generatie 16/10.000 en 32/10.000 met de Diane.
Is dezelfde vrouw 15-jaar ouder moet je het basis risico obv leeftijd nemen wat weer hoger ligt en uitgaan van 4/10.000 ; boven de 45 wordt het zelfs 8/10.000 (en geloof me, heel veel vrouwen gebruiken in NL de pil waar ze als 20jarige mee begonnen tot voorbij de menopauze). Dan x4 (verhoogd gevoelig) x4 (2e generatiepil) of juist x8 (slechte pil).
Aan deze risico’s kunt u zien dat het uiteindelijk om nog steeds kleine kansen gaat, zelfs als men met een bloedtest de “verhoogd gevoelige vrouwen” er uit kan pikken. Maar uiterst zuur als het je treft, en boven te voorkomen door beter en veiliger gebruik/voorschrijfgedrag, zoals al jaren geleden door de NHG is aanbevolen aan de leden.”
Handdoek
Ik besluit de handdoek in de ring te gooien. Tenminste, wat een krantenartikel betreft. Twee dagen later besluit ik toch dit blog te schrijven. Economisch en epidemiologisch gezien kan de test misschien niet overtuigend zijn, toch zou hij wat mij betreft waardevol kunnen zijn, zeker wanneer er binnen een paar jaar een standaard apparaatje beschikbaar zal zijn waarmee iedere arts op basis van een druppeltje bloed de stolling kan monitoren.
Dat zou voor, of vlak na aanvang van het eerste pilrecept kunnen. Of een extra waarborg voor vrouwen die na hun veertigste willen blijven doorslikken. Wanneer ik het blog voorleg aan Rosendaal en hem er nog even kort over spreek, zegt hij net zoiets. “We zijn een eind op weg. Het liefst wil je genetica én stolling tegelijk testen, en nog preciezer dan nu. Over een paar jaar zou dat mogelijk kunnen zijn.”