De afgelopen jaren zijn er steeds meer aanwijzingen dat vaccinaties niet alleen het lichaam prikkelen om afweer op te bouwen tegen één specifieke ziekteverwekker, zoals het mazelenvirus of een type meningokkenbacterie. Ze lijken ook een ander, niet gespecialiseerd deel van het immuunsysteem te beïnvloeden. Daarmee zouden ze dat in een hogere staat van paraatheid brengen. Of – en dat ligt gevoelig – ze zouden het lichtelijk in slaap sussen. Als dat klopt, dan heeft een vaccin dat tegen de ene ziekteverwekker is gericht tegelijk nog een ander effect. Het levert weerstand op tegen andere virussen, bacteriën en schimmels – of het maakt de ontvanger daar juist vatbaarder voor.

Grondleggers van deze theorie zijn de Deense wetenschappers en echtgenoten Peter Aaby en Christine Stabell Benn. Stabell Benn is een van de organisatoren van het symposium, Aaby een van de sprekers. Aaby, die van oorsprong antropoloog is, doet al ruim veertig jaar onderzoek in het West-Afrikaanse land Guinee-Bissau. Stabell Benn werkt daar zo’n twee maanden per jaar en is hoogleraar aan de Zuid-Deense Universiteit in Odense. Oorspronkelijk was Aaby naar de buitenwijken van hoofdstad Bissau gekomen om ondervoeding te bestuderen. Maar toen in 1979 de mazelen uitbraken, richtte hij zich daarop. Hij begon vaccinaties te importeren, toe te dienen en de effecten ervan te bestuderen.

Destijds werd er nog cynisch gedaan over mazelenvaccins in arme landen: de zwakke kinderen die werden gered zouden toch wel aan iets anders doodgaan. Tot zijn verbazing nam Aaby exact het tegenovergestelde waar. Er overleden niet alleen twee keer minder kinderen aan de mazelen, de sterfte aan andere ziektes daalde mee. Met zelfs 20 procent. Het leverde Aaby zijn eerste publicatie op in een vooraanstaand medisch tijdschrift, The Lancet.

Aaby raakte geobsedeerd door het mazelenvaccin en de mogelijke onverwachte effecten ervan. Hij richtte het Bandim Health Project op en zette zijn onderzoek voort.

In 1989 deed hij wederom een opmerkelijke ontdekking. Een nieuw type mazelenvaccin was beschikbaar gekomen, en kinderen konden er al bij ongeveer vier maanden voor het eerst mee worden ingeënt, in plaats van rond de negen. Maar wat bleek? Het vaccin leidde tot minder mazelen, maar de kinderen gingen wel vaker dood aan andere ziektes. Dat gold vooral voor meisjes, schreven Aaby en zijn collega’s in een publicatie in 1991. Toen een jaar later andere onderzoekers in Haïti tot een vergelijkbaar resultaat kwamen, trok de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het vaccin terug.

Eind goed al goed, zou je zeggen. Toch bleef het bij Aaby knagen. Het vermeende ongunstige effect van het vaccin viel volgens hem niet te rijmen met zijn eerdere waarnemingen. Niet lang daarna kwam Christine Stabell Benn, toen nog student geneeskunde aan de Universiteit van Aarhus in Denemarken, bij Aaby voor een onderzoeksproject. De twee werden verliefd en zetten samen het onderzoek naar non-specifieke vaccineffecten voort.

Veel van hun studies deden Aaby en Stabel Benn in Guinee-Bissau, al zouden ze later ook gegevens verzamelen in onder meer Denemarken. Daarbij namen ze geen daling waar in (de toch al lage) sterfte, maar wel in het aantal ziekenhuisopnames.

Langzaam maar zeker begonnen ze een patroon te ontwaren. Vaccins met levende, verzwakte bacteriën of virussen, zoals BCG tegen tuberculose en het mazelenvaccin, leken het immuunsysteem van met name meisjes te versterken. Vaccins met niet-levende ziekteverwekkers, zoals het kinkhoestvaccin, leken het tegenovergestelde te doen.

‘Dat patroon verklaarde ook waarom de meisjes die het nieuwe mazelenvaccin kregen vaker overleden: omdat dit vaccin op jongere leeftijd werd toegediend, viel het vóór de kinkhoestprik, wat het gunstige effect van het mazelenvaccin zou hebben tenietgedaan’, zegt Aaby. ‘Met dat vaccin was dus niets mis, het was de timing.’

Lang niet alle vakgenoten waren direct overtuigd. De studies uitgevoerd in Guinee-Bissau waren niet erg grondig opgezet en ook niet gerandomiseerd. Daardoor waren ze makkelijk te bekritiseren: de resultaten waren vast vertekend, er moesten andere redenen zijn waardoor de kinderen na een bepaald vaccin vaker of juist minder vaak overleden. Maar meer nog dan dat hadden de vaccinologen bezwaren tegen het hele idee. Dat druiste namelijk in tegen hun dogma dat vaccins alleen specifieke effecten hebben. En dus werd het onderzoek van Aaby en Stabell Benn lange tijd door weinig collega’s serieus genomen – laat staan dat beleidsmakers er oog voor hadden.

Aaby en Stabell Benn gingen stug door. Zo kwam het dat ze in 2011 een gerandomiseerde studie publiceerden. De helft van de proefkinderen gaven ze al bij de geboorte het BCG-vaccin, terwijl ze de andere helft pas een paar maanden later inentten, zoals dat doorgaans gebeurt. Op basis van de resultaten concludeerden ze dat BCG het sterfterisico bij pasgeborenen kan verlagen.

Collega-onderzoekers, onder leiding van infectieziektesepidemioloog Paul Fine (London School of Hygiene and Tropical Medicine), reageerden gepikeerd. ‘Het lijkt onwaarschijnlijk dat een immunologisch mechanisme zo’n snel effect op de mortaliteit kan verklaren’, schreven ze.

Een paar dagen later – Stabell Benn en Aaby werkten nog wat op hun laptops in hun hotelkamer – plofte er een bericht in hun mailbox. Afzender was Mihai Netea, een immunoloog werkzaam aan de Radboud Universiteit Nijmegen. In de mail stond: ‘Paul Fine schreef dat er geen mechanisme mogelijk is. Wij hebben er een gevonden dat jullie fenomeen in elk geval voor een deel kan verklaren.’

Dat mechanisme noemt Netea ‘getrainde immuniteit’. In de tekstboeken staat dat één component van het afweersysteem getraind kan worden, namelijk het aangeleerde immuunsysteem. Na een eerste infectie met een specifieke ziekteverwekker worden er afweercellen op afgestuurd. Er zitten ook geheugencellen tussen. Die zorgen ervoor dat er bij een volgende besmetting met dezelfde ziekteverwekker veel sneller grotere hoeveelheden van die afweercellen worden aangemaakt. Op dat principe zijn vaccins gebaseerd.

Alleen was Netea niet gestuit op een effect van dat aangeleerde afweersysteem. Een promovendus die het effect van het BCG-vaccin op menselijke immuuncellen bestudeerde, zag ineens dat het vaccin niet alleen een verhoogde reactie gaf tegen de tuberculosebacterie, maar ook tegen Candida, een schimmel.

Wat aanvankelijk een fout had geleken, werd een onderzoeksobject. Netea en zijn team ontrafelden het mechanisme: een vaccin als BCG lijkt juist het aangeboren, nietspecifieke immuunsysteem in een hogere stand te zetten. Als reactie op nieuwe ziekteverwekkers laat het immuunsysteem de aanvalscellen aan een hoger tempo aanrukken. De cellen zijn ook beter geactiveerd. Netea denkt dat BCG gunstige effecten kan hebben, bijvoorbeeld voor ouderen, bij wie het immuunsysteem gradueel verzwakt.

Stabell Benn stond na het lezen van het bericht te springen in de hotelkamer en ook Aaby kon zijn blijdschap amper onderdrukken. Razendsnel tikten ze een antwoord en sindsdien trekken de twee met Netea samen op: de immunoloog, de antropoloog en de arts-epidemioloog. In de jaren die volgden zouden ze nog heel wat artikelen samen gaan publiceren.

Het aantal onderzoekers dat non-specifieke effecten serieus begon te nemen en bestuderen, groeide gestaag. Zelfs de vaccincommissie van de Wereldgezondheidsorganisatie gaf schoorvoetend toe iets met dit fenomeen te moeten.

Ze stelde in 2013 een onderzoeksteam aan om in een overzichtsstudie de feiten rond BCG, het mazelenvaccin en de difterie-tetanus-kinkhoestprik op een rij te zetten. In 2014 concludeerde het team: ‘Er zijn aanwijzingen dat BCG en het mazelenvaccin non-specifieke effecten hebben, maar het bewijs is niet sterk en er is meer onderzoek nodig. Voor een non-specifiek effect van het kinkhoestvaccin vinden we geen bewijs en voor verschillen tussen jongens en meisjes ook niet.’

Op papier zag het er allemaal redelijk neutraal uit. Maar in reactie op een interviewverzoek mailt de eerste auteur van de overzichtsstudie, Brits statisticus Julian Higgins (University of Bristol), dat hij geen behoefte heeft om erover te praten. ‘Het is een veld waarin sommige onderzoekers zeer sterke overtuigingen hebben en zeer actief op zoek zijn naar bewijs om die te ondersteunen’, schrijft hij. ‘Ik ben geneigd te denken dat zulke sterke overtuigingen wetenschappelijk onderzoek problematischer maken.’

Een van de andere auteurs, Arthur Reingold, epidemioloog aan de University of Berkeley in de Verenigde Staten, noemt het ook als een lastig punt dat vrijwel al het onderzoek door één groep zeer uitgesproken onderzoekers is uitgevoerd. Al is dat voor hem niet de kern van het probleem. ‘Er zijn wetenschappers die alleen hun resultaten afleveren en er zijn wetenschappers die proberen op basis daarvan ook veranderingen te bewerkstelligen. Allebei hebben ze plus- en minpunten.’

Voor hem draait het om iets anders: methodologische tekortkomingen van de studies. De eerste artikelen van Aaby, aldus Reingold, waren gewoonweg niet goed van kwaliteit en moeilijk te interpreteren. ‘Het probleem is ook dat dezelfde individuen opduiken in meerdere studies en dus vaker ‘meetellen’. Dat is echt niet oké en het kostte veel moeite om dat te ontrafelen. Maar ze hebben in de loop der jaren veel geleerd en het onderzoek is een stuk degelijker geworden.’

Dit is volgens Reingold de crux: vind je de resultaten sterk genoeg om het vaccinatiebeleid te gaan veranderen?

Waar de Denen voor pleiten is de vaccinatieschema’s aanpassen, door bijvoorbeeld een extra mazelenprik te geven na de laatste kinkhoestprik om de negatieve effecten daarvan teniet te doen. Dat is in theorie te doen. Maar het is zeker niet goedkoop, als je het voor miljoenen kinderen wil doen. En als je iets doet, draai je het niet zomaar terug.’ Wat kinderinfectieziektesarts Andrew Pollard van de University of Oxford betreft is het bewijs in elk geval nog onvoldoende. Hij kent de overzichtsstudie van Higgins en Reingold goed en bekeek destijds in opdracht van de WHO de immunologische studies. ‘Er is sindsdien geen overtuigend bewijs bijgekomen.’

Iemand die geen uitnodiging kreeg voor het symposium is Michael Mina, epidemioloog aan Harvard University in de Verenigde Staten. Hij toonde een heel ander effect aan, namelijk dat het mazelenvirus – dus niet het vaccin – de immuniteit tegen andere ziekteverwekkers juist lijkt te wissen. Hij publiceerde erover in Science in 2015 en 2019.

Aaby en Stabell Benn zijn ervan overtuigd dat zijn onderzoek niet klopt en schreven een reactie, die Science weigerde te publiceren. Mina verwondert zich erover dat de twee zo fel tegen zijn werk zijn gekant. ‘Ze lijken het te zien als een bedreiging, terwijl ik denk dat de twee theorieën prima naast elkaar kunnen bestaan.’

Zo denkt ook Mihai Netea, die hoofdspreker is op het symposium, erover. ‘Ik vond het een prachtige studie, en in de praktijk spelen er vaak verschillende mechanismen tegelijk.’ Er zijn meer punten waarop Netea een andere lijn aanhoudt dan Stabell Benn en Aaby. Hij is bijvoorbeeld niet overtuigd van de strakke tweedeling in ‘levende’ en ‘niet-levende’ vaccins die de Denen maken. ‘Dat onderscheid is kunstmatig. Het maakt nogal uit hoe een vaccin niet-levend is gemaakt. En uit studies met bijvoorbeeld difterie-tetanus-kinkhoest komen gevarieerdere effecten dan wat Aaby en Stabell Benn stellen. Het gaat waarschijnlijk om het soort stimulus. De levende organismen zijn veel complexer dan de meeste moderne vaccins, die sterk verschillen in samenstelling en waarvan de effecten waarschijnlijk zullen variëren.’

Ook onder de andere bezoekers verschillen de meningen en inzichten. Er is Tobias Kollmann, een kinderinfectieziektesarts aan Telethon Kids Institute in het Australische Perth, die zich hardop afvraagt wat er nodig zal zijn om de gevestigde orde wél te overtuigen. Na afloop van de eerste dag van het symposium brainstormen een aantal aanwezigen in de nabijgelegen pub hoe ze het onderwerp op de kaart kunnen zetten. Iemand constateert dat het woord ‘non-specifiek’ ongeschikt is om het grote publiek te overtuigen. Off-targeteffecten, zoals ze ook genoemd worden, ook niet. Maar wat dan wel? Immuunboosters? Immuunmodulatie misschien?

Nigel Curtis benadrukt ’s anderendaags dat er wel degelijk veel veranderd is. ‘Voor het eerst verschijnt er in het handboek van de vooraanstaande vaccinoloog Stanley Plotkin een hoofdstuk over non-specifieke effecten.’

Adam Finn, kinderarts en hoogleraar aan de University of Bristol, roept op tot kalmte. ‘Wanneer je de WHO ervan beschuldigt dat ze kinderen laten doodgaan, zal je juist genegeerd worden. Dit veld loopt een groot risico weggezet te gaan worden als antivax, als het ook maar een misstap maakt.’

Tot nu toe is hun werk nog niet gekaapt door antivaxers, benadrukt Stabell Benn. ‘Omdat onze boodschap genuanceerd en grotendeels positief is. We kunnen juist nog meer met vaccins bereiken.’ Stabell Benns claim is niet helemaal correct. Wie op Twitter rondkijkt, vindt bij vaccinsceptici al snel linkjes naar de presentaties van Aaby en Stabell Benn, waarin zij inderdaad hier en daar stellen dat ‘de WHO kinderen laat doodgaan’ door niets met hun bevindingen te doen. Hun werk wordt dus wel degelijk misbruikt en dat zal bij een radicalere lijn alleen maar meer gebeuren.

Ondertussen raakt het geduld van de pioniers op. De oproep van de WHO is ruim vijf jaar oud, en er is weinig tot niets gebeurd. Er zijn studies opgezet, maar Stabell Benn en Aaby zijn daarbij op afstand gehouden. Adam Finn ziet het als een gegeven waarmee ze zullen moeten dealen: ‘Of je het nu leuk vindt of niet, wanneer je iets beweert dat ingaat tegen het paradigma, dan zal je met heel sterk bewijs moeten komen.’

Aaby en Stabell Benn gaan daarbij tot het uiterste. Ze zetten een studie op in Guinee-Bissau, waarbij ze gebruikmaken van het feit dat veel kinderen hun mazelenvaccin mislopen en later voor een andere reden naar de kliniek komen. Binnen de studie geven ze de helft van deze kinderen een mazelenprik, de helft een placeboprik – vervolgens meten ze de sterfte en ziekenhuisopnames.

‘Ik maak me hier ernstige zorgen over,’ zegt Michael Mina. ‘Zo’n studie zouden ze in Denemarken nooit door de ethische commissie krijgen, omdat de helft van deze kinderen de kans wordt ontnomen een mazelenvaccin te krijgen.’ Hij deelde zijn zorgen met verschillende collega’s. ‘Je zou kinderen nooit een mazelenvaccin mogen onthouden’, zegt Andrew Pollard.

In een reactie roept Stabell Benn de critici op rechtstreeks contact met haar op te nemen. Ze benadrukt dat ‘door deze proef een deel van de kinderen die anders helemaal geen mazelenvaccin hadden gekregen, dat nu wel krijgen. Deze studie maakt de weg vrij voor meer, omdat de voordelen groter zullen blijken.’

Haar strijdlust is in elk geval voelbaar. ‘Ik snap wat ze zeggen over geduld, maar ik vroeg me laatst weer af: kan ik met mezelf leven als ik deze kennis heb en er niet alles aan doe om verandering te bewerkstelligen voor miljoenen kinderen in Afrika?’

Zelfs Arthur Reingold begrijpt Stabell Benns daadkracht wel: ‘In de geschiedenis is het vaker voorgekomen dat iemand een leven lang gefrustreerd was omdat de wereld niet wilde luisteren – ondanks dat die persoon gelijk had. Als Stabell Benn en Aaby het bij het rechte eind blijken te hebben, dan zou je kunnen stellen dat kinderen de afgelopen vijftig jaar onnodig zijn gestorven gewoon omdat mensen niet hebben geluisterd. Dan verdient dit duo de Nobelprijs.’

Ook het vorig jaar in Ghana, Kenia en Malawi ingevoerde malariavaccin baren Peter Aaby en Christine Stabell Benn zorgen. Uit een grootschalige studie kwam naar voren dat meisjes die dat niet-levende vaccin kregen toegediend vaker hersenvliesontstekingen opliepen en vaker aan andere oorzaken dan malaria overleden.

De onderzoekers van het vaccin zelf houden het bij een statistische ruis. Mede dankzij de kritiek van Aaby wordt het vaccin nog niet massaal ingevoerd in heel Afrika en wordt systematisch bijgehouden wat het effect is. Aaby betwijfelt of dat wel volstaat: ‘De analyse is er niet op gericht verschillen tussen jongens en meisjes goed genoeg te onderzoeken.’